Pages Menu
Categories Menu
Zaburzenia erekcji – nowe perspektywy leczenia

Zaburzenia erekcji – nowe perspektywy leczenia

Zaburzenia erekcji dotyczą ponad 152 milionów mężczyzn na całym świecie i są zgłaszane przez jedną piątą pacjentów. Jako leki pierwszego wyboru w leczeniu ED stosuje się doustne inhibitory PDE5.

Zaburzenia erekcji (erectile dysfunction, ED) definiuje się jako trwałą lub nawracającą niezdolność mężczyzny do osiągnięcia lub utrzymania erekcji wystarczającej do aktywności seksualnej. Objawy muszą utrzymywać się przez minimum trzy miesiące, chyba że ED jest związane z urazem lub zabiegiem operacyjnym, np. radykalną prostatektomią. Istotne jest, by pacjenci sami zgłaszali dysfunkcję.

Zaburzenia erekcji – przyczyny

Zaburzenia erekcji – ich etiologia może mieć charakter organiczny, psychogenny lub mieszany. Najczęściej występuje etiologia organiczna, z przyczyn sercowo-naczyniowych, neurogennych lub hormonalnych. Z tego powodu zaburzenia erekcji mogą być sygnałem leżącej u podłoża i nierozpoznanej choroby współistniejącej, takiej jak choroba układu sercowo-naczyniowego lub cukrzyca. Przyczyną ED może być również uraz prącia, zabieg operacyjny lub niepożądane działania leku. Czynniki psychogenne prowadzące do zaburzenia erekcji to niepokój, depresja lub frustracja w związku. Problemy z erekcją dotyczą ponad 152 milionów mężczyzn na całym świecie i są zgłaszane przez jedną piątą pacjentów.

Zdrowie seksualne jest integralną częścią dobrostanu, co zostało potwierdzone w licznych badaniach. W 2013 r. Costa opublikował wyniki badania obejmującego 2460 obywateli Danii w wieku od 18 do 88 lat, którzy anonimowo wypełniali kwestionariusz dotyczący jakości życia zawierający 317 zagadnień, w tym pięć pytań dotyczących seksualności – jakość życia (QoL) respondentów z problemami seksualnymi była nawet o 19 proc. niższa niż w populacji ogólnej. Co więcej, europejskie badanie online wskazało na sztywność erekcji jako kluczowy czynnik męskiej seksualnej pewności siebie.

W kolejnych badaniach oceniających skuteczność terapii zaburzeń erekcji zaobserwowano istotne zwiększenie poczucia własnej wartości mężczyzn oraz poprawa relacji w związkach seksualnych i pozaseksualnych już po trzech miesiącach leczenia. Partnerki leczonych mężczyzn również odczuły znaczącą poprawę popędu płciowego i satysfakcji z życia seksualnego, co było związane ze stopniem poprawy erekcji ich partnerów.

Doustne inhibitory PDE5

Obecnie lekami pierwszego wyboru w leczeniu ED są doustne inhibitory PDE5. Pojawiły się one po badaniach nad mechanizmami regulującymi pracę mięśni gładkich prącia i zrewolucjonizowały leczenie ED.

Pierwsze leki z tej grupy zostały zarejestrowane przed co najmniej 11 laty. Sildenafil zarejestrowany w 1998 roku był pierwszym dostępnym doustnym inhibitorem PDE5, kolejne leki: tadalafilwardenafil zostały zarejestrowane w 2003 roku. Istnieją pewne różnice pomiędzy profilami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi tych trzech leków.

Tadalafil ma dłuższy okres półtrwania niż sildenafil i wardenafil, i wykazuje skuteczność do 36 godzin po podaży. Skuteczność sildenafilu i wardenafilu zmniejsza się, jeśli są przyjęte po obfitym, tłustym posiłku, z powodu przedłużonego wchłaniania, podczas gdy tadalafil nie wykazuje interakcji z jedzeniem. Nowsza, rozpuszczalna w jamie ustnej postać wardenafilu charakteryzuje się nieznacznie dłuższym czasem do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu, ale nie wchodzi w interakcje z jedzeniem.

W praktyce klinicznej ED zdarzają się komplikacje, które mogą prowadzić do braku odpowiedzi na leczenie, w tym pogorszenie funkcji śródbłonka lub miażdżyca naczyń krwionośnych, nierozpoznany hipogonadyzm, niewłaściwa edukacja pacjenta, rozwój tolerancji lekowej oraz czynniki psychosocjalne. Pacjent może również przyjmować dodatkowe leki, które są przeciwwskazane (azotany) lub wykazują pewien poziom interakcji z inhibitorami PDE5, jak w przypadku niektórych leków hipotensyjnych. Pomimo że sildenafil, tadalafil i wardenafil są stosunkowo selektywne dla PDE5, mają różną siłę działania w stosunku do innych fosfodiesteraz z rodziny PDE, które obecne są w różnych narządach ciała i odpowiadają za różne działania. PDE typu 3 (PDE3) oraz PDE typu 6 (PDE6) są szczególnie ważne dla profilów bezpieczeństwa inhibitorów PDE5; PDE3 jest odpowiedzialna za kurczliwość serca, a PDE6 jest włączona w ścieżkę fototransdukcji w siatkówce.

Inhibitor nowej generacji

Obecnie można zaproponować pacjentom oryginalny lek najnowszej generacji – awanafil (inhibitor PDE5). Jest to wynik wielu lat prób i badań klinicznych. Sildenafil, wardenafil i tadalafil mają typową strukturę (nukleo): zasada/cukier/diester fosforanowy. Centralna część awanafilu utworzona jest przez pochodne azotowe pirymidynokarboksyamidu, a cząsteczka cukru została zastąpiona przez cykliczną strukturę chloro-metoksy-benzyloaminową. Dzięki takiemu rozwiązaniu awanafil jest najsilniejszym dostępnym inhibitorem PDE5.

Dodatkowym atutem awanafilu jest jego wysoka selektywność, a co za tym idzie bardzo wysoki poziom bezpieczeństwa dla pacjentów. Jest w stanie hamować PDE5 przy stężeniach, które mają niewielki wpływ na pozostałe typy PDE. To ważne, ponieważ inne typy PDE odgrywają istotną rolę w organizmie, a ich hamowanie może odpowiadać za niektóre działania niepożądane inhibitorów PDE5. Na przykład PDE6 jest obecna w siatkówce, gdzie odgrywa rolę w procesie widzenia, szczególnie w procesie fototransdukcji. Wardenafil i sildenafil, które wykazują się stosunkowo niewielką różnicą w selektywności dotyczącej PDE5 i PDE6, zostały powiązane z przejściowym działaniem niepożądanym związanym z widzeniem, polegającym na ograniczeniu zdolności rozróżniania kolorów niebieskiego i zielonego.

W przeciwieństwie do nich tadalafil rzadko jest wiązany z zaburzeniami widzenia kolorów niebieskiego i zielonego, ponieważ podobnie jak awanafil wykazuje się większą selektywnością dla PDE5 w porównaniu do PDE6 (>500 razy dla tadalafilu i >100 razy dla awanafilu).

Uważa się, że hamowanie PDE typu 11 (PDE11) obecnej w tkankach szkieletu leży u podłoża bólów pleców i bólów mięśniowych wywoływanych czasem przez tadalafil. Awanafil, podobnie jak sildenafil i wardenafil, ma kilka tysięcy razy wyższe powinowactwo dla PDE5 niż PDE11. Kolejną ważną cechą awanafilu jest jego około dwudziestu tysięcy razy wyższe powinowactwo dla PDE5 w porównaniu do PDE3, izoformy obecnej w sercu i mięśniach gładkich naczyń, która zaangażowana jest w kontrolę kurczliwości serca i ciśnienia tętniczego.

Po podaży doustnej awanafil wchłania się bardzo szybko, początek działania u niektórych pacjentów następuje już po 15 minutach osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30-45 minut. Jego farmakokinetyka jest zależna od dawki w zalecanym zakresie dawek 50-200 mg. W połączeniu z posiłkiem wysokotłuszczowym ekspozycja na lek nie ulega zmianie, ale szczytowe stężenie w osoczu ulega zmniejszeniu o 39%, a opóźnienie rośnie o 1,25 godziny. Lek w 99% wiąże się z białkami osocza. Jednak, co ważne, nie wykazano akumulacji w osoczu. Okres półtrwania wynosi około 6-17 godzin. Avanafil jest metabolizowany przede wszystkim przez izoenzymy mikrosomalne wątroby: głównie przez CYP3A4 i – w mniejszym stopniu – przez CYP2C9. Zaś jego metabolity wydalane są z kałem i moczem.

Wszystkie inhibitory PDE5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, ale istnieją różnice w ich charakterystykach farmakokinetycznych. Spośród inhibitorów PDE5 awanafil ma najkrótszy Tmax, w zakresie 30-45 minut, co oznacza, że jest szybko wchłaniany. Ma również długi okres półtrwania w porównaniu do niektórych innych inhibitorów PDE5, co oznacza, że pozostaje w istotnym stężeniu w osoczu dłużej niż niektóre inne inhibitory PDE5. W przypadku awanafilu i wardenafilu wykazano również brak akumulacji w osoczu pomimo stosowania powtarzanych dawek.

Badania kliniczne

Awanafil został poddany gruntownym badaniom klinicznym. Przeprowadzono 18 badań fazy I, trzy badania fazy II i cztery badania fazy III (ocena CHMP). Następnie przeprowadzono badanie fazy IV dla lepszego zdefiniowania profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego w odniesieniu do krótkiego czasu rozpoczęcia działania leku (Goldstein, 2013). Wszystkie badania wykazały istotny statystycznie profil bezpieczeństwa niezależnie od dawki (50-200 mg) i istotną statystycznie skuteczność u chorych ze średnio i ciężko nasilonym ED, zarówno w przebiegu chorób naczyniowych, cukrzycy, jak i poddanym prostatektomii radykalnej z zaoszczędzeniem pęczków naczyniowo-nerwowych. Opisana częstość wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna pomiędzy grupą placebo i grupą awanafilu, i wzrastała wraz z wielkością podawanej dawki leku. Nasilenie tych objawów było łagodne lub umiarkowane. Najczęściej zgłaszane były bóle głowy i nieżyt nosa.

Podsumowując, dla zapewnienia utrzymania wysokiej jakości życia i satysfakcji z życia seksualnego ważne jest zaoferowanie najlepszego leczenia ED. Przy wyborze terapii przede wszystkim należy zwrócić uwagę na profile skuteczności i bezpieczeństwa leku. Należy jednocześnie zawsze rozważyć szczegółowe oczekiwania pacjenta, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo samodzielnego przerwania terapii. Przedstawione dane sugerują, iż awanafil, nowy oryginalny inhibitor PDE5 jest odpowiednim lekiem dla pacjentów z zaburzeniami erekcji, a korzyści płynące z jego stosowania czynią go obiecującą opcją pozwalającą na zaspokojenie potrzeb w leczeniu ED.

Tabela 1. Podsumowanie kluczowych danych farmakokinetycznych sildenafilu, tadalafilu i wardenafilu (źródło: Sildenafil ChPL; Wardenafil ChPL; Tadalafil ChPL; Wytyczne EAU dotyczące zaburzeń funkcji seksualnych mężczyzn, 2013)
Parametrsildenafil 100 mgtadalafil 20 mgwardenafil 20 mga
Cmax560 μg/l378 μg/l18,7 μg/l
Średni Tmax1 godzina2 godziny1 godzina
T1/23–5 godzin17,5 godziny4–5 godzin
AUC1685 μg.h/l8066 μg.h/l56,8 μg.h/l
interakcje
z jedzeniem
taknietak
wiązanie z białkami96,00%94,00%95,00%
biodostępność41,00%niedos–tępne15,00%
a Przedstawione dane dotyczą powlekanych tabletek wardenafilu; postać rozpuszczalna w jamie ustnej cechuje się nieznacznie dłuższym Tmax i nie wykazuje interakcji z jedzeniem.AUC = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu; Cmax = szczytowe stężenie w osoczu po podaży leku; Tmax = czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po podaży leku; T1/2 = czas, w którym stężenie leku zmniejszy się do połowy wartości początkowej
Tabela 2. Siła hamowania PDE5
Średni IC50 (nmol/l)
awanafilsildenafilwardenafiltadalafil
5,21,60,0844
Zaadaptowane z Wang i wsp., 2012.IC50 = stężenie powodujące 50% inhibicji
Tabela 3. Tkanki docelowe i funkcja kluczowych izoform PDE
Izoenzym PDETkanka docelowaFunkcja
PDE1serce, mózg, mięśnie gładkie naczyńprzekazywanie sygnałów nerwowych, funkcja spermy, napięcie mięśni gładkich
PDE3serce, ciała jamiste, wątroba, trzustka, mięśnie gładkie naczyń, płytki krwikurczliwość serca, agregacja płytek, napięcie mięśni gładkich
PDE5ciała jamiste, płuca, mięśnie gładkie naczyń, płytki krwi, mózg, przełyknapięcie mięśni gładkich w  penisie i płucach
PDE6siatkówkaprzewodzenie sygnałów wzrokowych
PDE11mięśnie szkieletowe, gruczoł krokowy, wątroba, nerki, przysadka mózgowa, jądraprawdopodobnie rola w  tworzeniu i funkcji spermy
Zaadaptowane z Wang i wsp., 2012PDE = fosfodiesteraza
Tabela 4. Stosunek siły działania inhibitorów PDE5
w kierunku PDE5 oraz innych typów PDE
Izoenzym PDEPowinowactwo vs PDE5 (różnica wielokrotności)
awanafilsildenafilwardenafiltadalafil
PDE1>10  192375101210  500
PDE2980839  375273  810>25  000
PDE3>19  23116  25026  190>25  000
PDE41096312514  28614  750
PDE51111
PDE61211621550
PDE7519213  75017  857>25  000
PDE82308>62  5001  000  000>25  000
PDE8>19  231225016  667>25  000
PDE101192337517  8578750
PDE11>19  2314875595225
Zaadaptowane z Wang i wsp., 2012.PDE = fosfodiesteraza
Tabela 5. Farmakokinetyka inhibitorów PDE5 (źródło: Awanafil ChPL; Sildenafil ChPL; Wardenafil ChPL; Tadalafil ChPL)
Inhibitor PDE5
awanafilsildenafiltadalafilwardenafil
Tmax (średni)30–45 min30–120 minNie podano30–120 min
Tmax (zakres)0,5–0,75 godz.1 godz.1 godz.1 godz.
Wpływ jedzenia na TmaxOpóźniony o 1,25 godz.Opóźniony o 1 godz.Bez wpływuOpóźniony o 1 godz.
Łączenie z  białkami osocza99,00%96,00%94,00%95,00%
T1/26–17 godz.3–5 godz.17,5 godz. (średnio)4–5 godz.
Akumulacja w osoczuBrakNie podanoNie podanoBrak
Wpływ na ekspozycję i klirens:
WiekBrakObniżony klirensObniżony klirensObniżony klirens
Łagodne zaburzenia czynności nerekBrakBrakZwiększona ekspozycjaBrak
Umiarkowane zaburzenia czynności nerekBrakBrakZwiększona ekspozycjaBrak
Ciężkie zaburzenia czynności nerekBrak danychZwiększona ekspozycjaZwiększona ekspozycjaZwiększona ekspozycja
Łagodne zaburzenia czynności wątrobyBrakZwiększona ekspozycjaBrakZwiększona ekspozycja
Umiarkowane zaburzenia czynności wątrobyZmniejszona ekspozycjaZwiększona ekspozycjaBrakZwiększona ekspozycja
Ciężkie zaburzenia czynności wątrobyNie badanoNie badanoOgraniczone daneNie badano
Tmax = czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po podaży leku; T1/2 = czas, w którym stężenie leku zmniejszy się do połowy wartości początkowej

Piśmiennictwo dostępne u autora.

Oceń ten post

Kontynuując korzystanie ze strony, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookie. Więcej informacji

Ustawienia plików cookie na tej stronie internetowej są ustawione na "zezwalaj na pliki cookie", aby zapewnić Ci jak najlepsze wrażenia z przeglądania. Jeśli nadal używasz tej witryny bez zmiany ustawień plików cookie lub klikniesz "Akceptuj" poniżej, to wyrażasz na to zgodę.

Zamknij